营养与健康所王泽峰研究组发现环形RNA中广泛存在驱动翻译的短序列元件

作者: 2022-07-01 来源:
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   2022年6月29日,中科院上海营养与健康研究所王泽峰研究团队在Nature Communications杂志在线发表了题为“Pervasive translation of circular RNAs driven by short IRES-like elements”的研究论文,报导了环形RNA翻译的新机理。该研究通过对随机序列的筛选,系统性鉴定出多个类IRES(内部核糖体进入位点)元件来驱动环形RNA的翻译,并进一步通过分析质谱数据,鉴定出近千个能翻译的内源性环形RNA,其中一半可通过滚环翻译来合成大分子量的蛋白。此研究表明在人的转录组中存在普遍的非帽依赖性翻译(cap-independent translation)事件。

  环形RNA是一类在动植物中保守且丰度高的共价闭环RNA,在体内可通过不同机理发挥多种功能。环形RNA在传统上被认为是一种非编码RNA,在2014年,北卡罗来纳大学的王泽峰和汪洋首次报导了环形RNA在细胞内可通过非帽依赖的机理来翻译成蛋白。这种翻译通常需要IRES元件来驱动,但天然存在的IRES序列大多集中于病毒基因组中,真核生物转录组中已知的IRES元件十分罕见。该研究组后续工作中,发现RNA甲基化修饰m6A可以通过reader 蛋白来招募翻译起始因子,来驱动环形RNA的翻译(Cell Research, 2017)。然而某些没有m6A序列的负对照实验中,也发现了一些翻译的产物。暗示着还有其他的可驱动环形RNA翻译的未知序列。

  本研究开发了一种基于细胞的新筛选系统,可以无偏好地从随机序列中鉴定出能驱动环形RNA翻译的类IRES元件。且与线性mRNA相比,这些元件在环形RNA中显著富集,表明这些元件在进化过程中被环形RNA保留下来。由于类IRES元件在所有随机序列中占比约为2%(97/4096),概率上任何长于50个碱基的序列均可能包含一个类IRES元件,这暗示了多数环形RNA能利用类IRES元件进行翻译。此外,本研究还鉴定出数十个特异性识别这类类IRES元件的RNA结合蛋白,这些蛋白的结合可以驱动环形RNA翻译。通过质谱分析,本研究鉴定出上百个环形RNA编码的蛋白,其中一半环形RNA能进行滚环翻译。综上所述,本研究表明在环形RNA中存在大量驱动环形RNA翻译的类IRES元件,这暗示了翻译可能是环形RNA的主要功能之一,并说明非帽依赖性翻译远比目前所知的更普遍,也从另一个角度上支持了蛋白质组中的“暗物质”概念。

  中科院上海营养与健康研究所王泽峰研究员为文章通讯作者,樊晓娟博士、杨赟博士、陈楚赟博士研究生为文章共同第一作者。上述研究工作得到科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金和中科院等科研项目经费的支持。

  文章链接:https://doi.org/10.1038/s41467-022-31327-y

 

  


图:类IRES元件驱动环形RNA的翻译

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